“Ricerca e Sviluppo di Modulatori del NAD+ per il Trattamento della Disfunzione Epato-Renale in Pazienti COVID-19”

Progetto finanziato dalla Regione Umbria nel quadro del “Avviso a sostegno dei progetti di ricerca e sviluppo 2020 – POR FESR 2014-2020. Asse I Azione 1.1.1.”.

Il progetto “Ricerca e Sviluppo di Modulatori del NAD+ per il Trattamento della Disfunzione Epato-Renale in Pazienti COVID-19” è finalizzato alla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci, modulatori della Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+), utili per il trattamento delle complicanze epato-renali riscontrate nel paziente COVID-19, una patologia attualmente mancante di cure specifiche e con un grande impatto sociale.

L’emergenza sanitaria COVID-19, con attualmente 187 milioni di casi al mondo e 4 milioni di morti, ha completamente rivoluzionato la ricerca farmaceutica mondiale, concentrando lo sforzo di ricerca scientifico di università ed aziende alla scoperta di farmaci e/o vaccini risolutivi nei confronti del virus SARS-CoV-2, ma contemporaneamente, nuove ed inaspettate complicanze patologiche indotte dall’infezione virale sono state riscontrate richiedendo la necessità di farmaci e/o trattamenti utili al controllo sintomatologico e alla protezione del paziente COVID-19 da complicanze generate dalla malattia da coronavirus.

Infatti è ormai accertato che altri organi vengono danneggiati dal COVID-19, oltre ai polmoni, in cui la malattia induce una polmonite interstiziale caratterizzata da un forte processo infiammatorio con conseguente severa insufficienza respiratoria, ed a cascata la compromissione di diversi organi, come cuore, fegato e reni che di conseguenza può portare in poco tempo fino alla morte, in particolare in pazienti fragili, dove sono già presenti altre patologie (comorbidità).

La scoperta di nuove terapie, funzionali al controllo ed alla risoluzione delle complicanze nel paziente COVID-19, diventa per cui cruciale ed essenziale per ridurre l’alto rischio di mortalità nella fasce di popolazione più deboli.

TES Pharma da anni lavora nell’ambito della modulazione dell’omeostasi della Nicotinamide Dinucleotide (NAD+) come possibile pathway biologico avente un ruolo chiave nella protezione funzionale del fegato e dei reni.

Il lavoro di ricerca interdisciplinare chimico-biologico di Drug Discovery di TES Pharma ha portato all’identificazione dei primi inibitori, piccole molecole, potenti e selettivi per ACMSD, con dimostrata capacità di aumentare i livelli di NAD+, ed efficacia in modelli animali preclinici di patologia epatica e renale, dimostrando la loro capacità protettiva verso malattie del fegato come la steatosi epatica non-alcolica o malattie renali come l’insulto renale acuto indotto da ischemia-riperfusione e chemio tossicità.

Le attività presentate nel Progetto di Ricerca e Sviluppo saranno dedicate alla dimostrazione delle potenzialità terapeutiche degli inibitori ACMSD, specificatamente per il trattamento delle disfunzioni epato-renali recentemente riscontrate nei pazienti COVID-19.

La conferma dei dati preliminari in-vitro e la comprensione e validazione dei risultati che si otterranno dagli studi biologici, chimici ed analitici, di questo Progetto di Ricerca e Sviluppo, dimostreranno le potenzialità terapeutiche della classe di molecole degli inibitori dell’enzima ACMSD. L’efficacia in specifici esperimenti in-vivo di modelli preclinici di patologia epato-renale indotta da stati infiammatori sistemici eccessivi e dannosi, come quelli indotti dal virus SARS-CoV-2, potrà confermare le capacità terapeutiche di queste molecole per una fascia di popolazione ad alto rischio di mortalità indotta dal COVID-19 e da eventuali altre patologie caratterizzate da uno “storm infiammatorio” sistemico incontrollato e dannoso.

Il progetto “Ricerca e Sviluppo di Modulatori del NAD+ per il Trattamento della Disfunzione Epato-Renale in Pazienti COVID-19” si inserisce pienamente nell’area di specializzazione intelligente “Scienze della Vita” della Strategia RIS3 della Regione Umbria, e con particolare focus alle nuove problematiche generate dall’emergenza epidemiologica COVID-19. Il progetto, oltre ad offrire possibili nuove terapie di cura, permetterà anche di generare nuove opportunità di sviluppo produttivo e scientifico-tecnologico in ambito regionale.

“Research and Development of NAD+ modulators for the Treatment of Hepato-Renal Dysfunction in COVID-19 Patients”

Project financed by Regione Umbria under the EU Regional Development Fund “Support of Research and Development Projects 2020 – POR FESR 2014-2020. Asse I Azione 1.1.1.”

The project “Research and Development of NAD+ modulators for the Treatment of Hepato-Renal Dysfunction in COVID-19 Patients” is aimed at the discovery and development of new drugs as modulators of Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+) levels, useful for the treatment of hepato-renal complications found in COVID-19 patients. This being a pathology that currently lacks effective treatments for which new therapies would have a significant social impact.

The coronavirus disease 2019 (COVD-19) pandemic with currently more than 187 million cases and over 4 million deaths worldwide, has seen notable changes to worldwide pharmaceutical research combining scientific research in universities and industry for the discovery and new drugs and vaccines against the infection with SARS-CoV-2. At the same time, additional and unexpected pathological complications induced by the viral infection have become evident which also need new therapies for a fuller control and protection of COVID-19 patients suffering from these complications generated by the virus.

It is now well established that beyond the lungs, several other organs are a risk of damage in COVID-19, in which the disease induces interstitial pneumonia charaterised by the induction of a strong inflammatory response with consequential severe respiratory insufficiency and a cascade of effects which compromises a range of organs, including the heart, liver, and kidneys which consequentially can lead to death in a short time, particularly in frail patients, where other pathologies (comorbidities) are already present.

The discovery of new additional therapies for the control and resolution of complications in COVID-19 patients, is crucial for reducing the high risk of mortality in the most fragile population groups.

TES Pharma has long-standing expertise in the field of modulators of NAD+ homeostasis via the de novo NAD+ pathway as an approach for the effective protection of livers and kidneys from inflammatory diseases.

Multidisciplinary research at TES Pharma has led to the discovery and development of small molecule inhibitors of the α-Amino-β-carboxymuconate-ε-semialdehyde Decarboxylase (ACMSD) enzyme, a central element of this pathway. These compounds demonstrate an ability to increase NAD+ levels and are efficacious in a range of preclinical models of hepatic and renal pathophysiologies, including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and acute kidney injury caused by ischemia-reperfusion or chemotoxic agents.

The activities presented in this Research and Development Project are dedicated to showing the therapeutic potential of ACMSD inhibitors for the treatment of hepato-renal dysfunction in COVID-19 patients.

In vitro biological and analytical studies of this Research and Development Project will be used to characterise new ACMSD inhibitors synthesized in house. The efficacy of these compounds in preclinical in vivo models of hepato-renal disease pathology induced by the SARS-CoV-2 virus will confirm their therapeutic potential for treating patients at high risk of mortality following COVID-19 infections and other pathologies characterized by an uncontrolled and harmful system inflammatory response, the so-called “inflammatory storm”.

The “Research and Development of NAD+ Modulators for the Treatment of Hepato-Renal Dysfunction in COVID-19 Patients” project is fully integrated into the “Life Sciences” specialisation area of the RIS3 Strategy of the Umbria Region, with a particular focus on emerging problems generated by the COVID-19 pandemic emergency. In addition to offering possible new therapies, the project will also generate new opportunities for advancing the scientific and technological development on the Umbria region.